結合構造の解明は、Structure-Based Drug Designの必須要素です。しかし、環状ペプチドのようなペプチドバインダーの多くは、X線構造解析などによる結合構造の解明は困難です。

PepMetics™を用いて、下記のようなプロセスでヒット化合物を生み出しています。

  1. 環状ペプチドの結合部位はα-ヘリックス、β-ターンに似た構造をとることが多いと言われています。
  2. 環状ペプチドの一部がα-ヘリックスまたはβ-ターンのいずれかを形成し、ターゲットとの結合に関与すると仮定します。
  3. 3つの連続したアミノ酸を1つずつずらして、環状ペプチドの配列の一部を模倣したPepMetics化合物を合成します。
  4. PepMetics 化合物の活性を評価し、最初のヒット化合物を得ることができます。このヒット化合物は、結合に関与するアミノ酸配列を示唆しています。
  5. 得られたヒット化合物の結合様式をin silicoのドッキングシミュレーションで予測し、構造活性相関(SAR)を確認します。
  6. 予測された結合様式のファーマコフォアに基づいて、さらにバーチャルスクリーニングを行い、有望な化合物を実際に合成することで迅速な活性向上が可能です。