PepMetics™は、独自の模倣骨格を用いたStructure-Based Drug Design (SBDD)を可能にします。

従来のSBDDでは、ターゲット蛋白のポケットの結合部位に合わせてファーマコフォアを設定していましたが、PepMeticsでは、リガンドペプチドの骨格構造を模倣した独自の骨格を見つけ出し、対応するリガンドのアミノ酸側鎖を付けることで模倣化合物を合成することができます。

PepMeticsで使用される40種類以上の骨格は、標準的なヘリックス、屈曲したヘリックス、部分的に展開したヘリックスなど、様々なヘリックス構造を模倣しています(下図の赤い部分で表されています)。各骨格は、ヘリックスの特定の領域をカバーし、全体としてあらゆる天然のヘリックスを模倣することができます。

図は、側鎖のCα-Cβ結合解析に基づいて、タンパク質から抽出したペプチド構造の化学空間を示しています。赤と緑の点は、それぞれタンパク質のα-ヘリックス構造とβ-シート構造のコンフォメーション分布を表しています。黒い点は、PepMeticsの骨格が取り得るコンフォメーションであり、ヘリックス領域に重なっていることから、この骨格がα-ヘリックス構造を正確に模倣していることがわかります。

黒い点が広く分布している場合は、エントロピー損失によって化合物の結合能力が損なわれていることを示唆します。ターゲットとするリガンドの形状と近い位置にある場合、その骨格はリガンドの形状の模倣度が高く、ターゲットに対して強く結合する可能性が示唆されます。
PRISM社の骨格は、それぞれ特定のコンフォメーションを持ち、狭い特定の範囲をカバーしています。PepMeticsの18個の骨格を合わせると、ヘリックスの空間全体をカバーしています。これにより、ターゲットリガンドの構造に適した骨格の選択が可能です。

上記の分析により、PepMetic化合物が他の骨格模倣化合物に対して優位性があることが示されています。