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PepMetics™は、独自の模倣骨格を用いたStructure-Based Drug Design (SBDD）を可能にします。
従来のSBDDでは、ターゲット蛋白のポケットの結合部位に合わせてファーマコフォアを設定していましたが、PepMeticsでは、リガンドペプチドの骨格構造を模倣した独自の骨格を見つけ出し、対応するリガンドのアミノ酸側鎖を付けることで模倣化合物を合成することができます。
The more than forty scaffolds included in the PepMetics Library covers a wide range of helical structures such as a standard, bent, or partially unfolded helix (i.e. represented by the red area in the graphic below). Each scaffold covers a specific area of the helix, ultimately replicating the necessary structure of a natural helix.
図は、側鎖のCα-Cβ結合解析に基づいて、タンパク質から抽出したペプチド構造の化学空間を示しています。赤と緑の点は、それぞれタンパク質のα-ヘリックス構造とβ-シート構造のコンフォメーション分布を表しています。黒い点は、PepMeticsの骨格が取り得るコンフォメーションであり、ヘリックス領域に重なっていることから、この骨格がα-ヘリックス構造を正確に模倣していることがわかります。
黒い点が広く分布している場合は、エントロピー損失によって化合物の結合能力が損なわれていることを示唆します。ターゲットとするリガンドの形状と近い位置にある場合、その骨格はリガンドの形状の模倣度が高く、ターゲットに対して強く結合する可能性が示唆されます。
PRISM社の骨格は、それぞれ特定のコンフォメーションを持ち、狭い特定の範囲をカバーしています。PepMeticsの18個の骨格を合わせると、ヘリックスの空間全体をカバーしています。これにより、ターゲットリガンドの構造に適した骨格の選択が可能です。